中腦是腦內多巴胺能神經元最富集的部位，其中腹側被蓋區（VTA）中腦多巴胺能神經系統向邊緣系統和皮質投射的起始點，接受來自于伏隔核（NAc),前額葉皮層，杏仁核，外背側被蓋核(LDT)等區域發出投射，參與獎賞、情緒、成癮以及睡眠覺醒節律的調控。

LDT中的興奮性細胞群（膽堿能和谷氨酸能）通過驅動VTA-DA神經元的活性和調節NAc中的多巴胺釋放促進獎賞過程。LDT中的抑制性細胞群參與調控恐懼樣行為。激活LDT-GABA能神經元投射到VTA顯著減弱可卡因尋求，并通過抑制DA能神經元活性編碼尼古丁厭惡信息。但是否參與多巴胺釋放，調控獎賞行為尚未清楚。

2023年7月26日浙江大學楊鴻斌團隊在Neuron雜志上發表文章揭示了LDT-GABA神經元通過長投射環路和局部微環路調控多巴胺釋放，編碼負性情緒信息。

1、LDT-GABA神經元長投射環路間接抑制NAcLat多巴胺釋放

研究人員通過光纖鈣成像技術記錄小鼠在面對捕食者氣味、夾尾、電擊尾部等負性刺激下LDT-GABA能神經元活性，發現上述負性刺激可顯著增加LDT-GABA能神經元活性，而在糖水溶液降低LDT-GABA能神經元活性。
病毒示蹤實驗發現LDT-GABA能神經元投射到外側VTA(IVTA),中縫背核，下丘腦等多個腦區，投射到NAc外側殼區較為稀疏(NAcLat,該腦區主要接受來自IVTA多巴胺能輸入)。光激活LDT-GABA→NAcLat環路并不影響多巴胺的釋放。電生理實驗發現光激活LDT-GABA能神經元可抑制輸入到NAcLat腦區的IVTA多巴胺神經元活性。

另一方面，光纖記錄多巴胺熒光探針和鈣離子指示劑發現光激活LDT-GABA能神經元可顯著減少IVTA多巴胺神經元活性和NAcLat腦區多巴胺釋放。上述結果表明LDT-GABA神經元直接抑制lVTA多巴胺神經元調控NAcLat多巴胺傳遞。

圖1：負性刺激激活LDT-GABA能神經元活性

2、LDT-GABA神經元局部微環路間接抑制NAcLat多巴胺釋放

研究人員也發現存在抑制LDT GABA神經元可通過其他平行環路間接抑制多巴胺的釋放：病毒示蹤實驗發現LDT GABA神經元并不與外側下丘腦、背內側下丘腦形成突觸連接，但LDT興奮性神經元可與下丘腦形成突觸連接。光抑制LDT興奮性輸入到外側下丘腦、背內側下丘腦后NAcLat腦區多巴胺釋放減少。發現在抑制LDT GABA神經元通過局部微環路去抑制LDT興奮性神經元，間接調控多巴胺的釋放。

圖2：抑制LDT-GABA神經元活性可引起小鼠位置偏好

3、LDT抑制性獎賞環路的分子特征

為進一步證實LDT-GABA神經元在厭惡行為中的作用，研究人員通過條件性位置偏好實驗發現化學遺傳學慢性抑制LDT-GABA神經元活性可引起小鼠位置偏好，不太愿意停留在抑制LDT-GABA神經元活性這側位置，引起厭惡行為。在 von Frey測痛實驗中抑制LDT-GABA神經元活性誘發強烈的機械超敏反應。NAcLat腦區注射多巴胺1型受體D1R激動劑后可阻斷抑制LDT-GABA神經元活性誘發的厭惡行為。

Reelin是一種主要由Cajal Retzius細胞以及皮質和海馬GABA能神經元分泌的糖蛋白，調控大腦發育過程。免疫熒光實驗發現81%LDT-GABA投射到VTA腦區的神經元表達Reelin蛋白，投射到其他腦區的神經元稀疏表達Reelin蛋白。

圖3：LDT抑制性獎賞環路的分子特征

總結

本文發現在負性刺激增加LDT-GABA能神經元活性，通過兩條平行神經環路間接減弱伏隔核的多巴胺釋放，揭示了編碼負性情緒的抑制性獎賞環路。